IV. МУКОВИСЦИДОЗ
Кистозный фиброз - тяжелое и распространенное наследственное заболевание; среди европейцев частота болезни - 1:1600 жизнеспособных новорожденных; частота носительства гена - 1:20. В данном разделе основное внимание сконцентрировано на общих представлениях о муковисцидозе и его респираторных проявлениях. Недостаточность поджелудочной железы и другие желудочно-кишечные проявления муковисцидоза изложены в главе 10 X А 1.
А. Определение. Муковисцидоз - заболевание экзокринных желез, приводящее к образованию густого секрета, вызывающего обструкцию выводных протоков. Наиболее часто встречается и наиболее тяжело протекает поражение дыхательной системы и ЖКТ.
В. Причина развития заболевания
1. Дефектный ген расположен в хромосоме 7 и у 70% больных ответственен за отсутствие в молекуле кодируемого белка трех остатков фенилаланина. Белок идентифицирован - кистозного фиброза трансмембранный регулятор проводимости.
2. Дефект, приводящий к развитию муковисцидоза, связан с блокадой каналов для Cl- в составе клеточной мембраны эпителиальных клеток. В итоге происходит дегидратация слизистого секрета.
1. Наиболее частые и тяжелые проявления
а. Дыхательная недостаточность обычна у всех больных; ее причина - образование аномально густого секрета железами дыхательных путей, что приводит к их обструкции, присоединению вторичной инфекции, кашлю, диспноэ, образованию бронхоэктазов и легочному фиброзу.
b. Дефекты всасывания жиров и белков обусловлены недостаточностью поджелудочной железы и образованием аномального секрета железами ЖКТ у 85% больных (см. 10 XI А 1); проявляются жирным стулом; авитаминозом; нарушениями прибавки массы тела и задержкой роста.
2. Другие проявления и осложнения
а. Электролитный состав пота. У всех больных в поте аномально высокие концентрации Na+ и С1-, что может привести к нарушению стабильности работы сердца, гипонатриемическому и гипохлоремическому метаболическому алкалозу.
b. Осложнения со стороны дыхательной системы
(1) Частым осложнением является кровохарканье.
(2) У взрослых и подростков увеличивается частота развития пневмоторакса.
(3) К поздним осложнениям относят формирование легочного сердца.
c. Кишечные нарушения
(1) Мекониальная непроходимость опосредована обструкцией просвета кишечника аномально вязким первичным калом, ее находят у 10% детей, страдающих кистозным фиброзом.
(2) Каловая обструкция (эквивалент мекониальной непроходимости, кишечные завалы) может встречаться у детей старшего возраста при нарушениях диеты или неэффективной заместительной ферментотерапии.
(3) К частым осложнениям относят выпадение слизистой оболочки прямой кишки; инвагинации отмечают реже.
d. Нарушения репродуктивной функции
(1) Вследствие врожденной облитерации семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, стерильны.
(2) У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спер- мицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.
e. Поражения печени. У 25% больных обнаруживают фокальный билиарный цирроз, иногда тяжелый, приводящий к развитию портальной гипертензии и варикозному расширению вен пищевода. [Билиарный цирроз печени встречается редко; чаще развиваются дистрофические изменения гепатоцитов, у ряда детей развивается междольковый подкапсульный цирроз, приводящий к портальной гипертензии].
f. Поражения поджелудочной железы
(1) У 25-75% больных отмечают аномальную толерантность к глюкозе.
(2) У 1-2% больных может развиться диабет II типа.
g. Поражения носовой полости
(1) Хронический синусит с затенением пазух на рентгенограмме обнаруживают у всех больных.
(2) Полипоз носовой полости отмечают у 5% больных.
h. Поражения костно-мышечной системы. У некоторых больных развивается гипертрофическая остеоартропатия. Состояние, имеющее неясную этиологию, представлено периоститом и артритом, сопровождающимися болью в суставах, отеками и снижением двигательной активности.
D. Диагностика. Исследование пота на С1-, характерные легочные проявления, типичные признаки поражения ЖКТ и случаи заболевания среди членов семьи.
1. Результаты исследования пота считают положительными при превышении концентрации С1-60 мэкв/л (норма - ниже 40 мэкв/л). Ложноположительные результаты встречаются при нефрогенном несахарном диабете, гипотиреоидизме, мукополисахаридозах, недостаточности надпочечников, эктодермальной дисплазии, тяжелых нарушениях питания и нервно-психической анорексии.
2. Наличие мекониальной непроходимости имеет диагностическое значение. Отсутствие стула в первые 24 часа после рождения в сочетании с обструкцией тонкого кишечника (обычно в области илеоцекального клапана), а также обнаружение микроколона [малая длина толстой кишки, часто из-за дефекта активности] с большой степенью вероятности свидетельствует о наличии мекониальной непроходимости.
3. При отсутствии данных в пользу мекониальной непроходимости для постановки диагноза необходимо наличие высокого индекса вероятности заболевания. Начальные проявления могут быть стертыми и часто упускаются из вида. Наличие любого из нижеперечисленных признаков диктует необходимость проведений анализа пота.
а. Симптомы со стороны дыхательной системы: хронический кашель, рецидивирующие пневмонии и ателектазы, перерастяжение легкого, барабанные палочки, постоянные хрипы при аускультации, наличие в мокроте Pseudomonas aeruginosa, Staphylo- coccus aureus (у младенцев - Klebsiella и Escherichia соli), кровохарканье, полипоз носовой полости.
b. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: стеаторея, хроническая диарея, выпадение прямой кишки, цирроз печени, холецистит, кишечные завалы.
с. Другие симптомы: задержка роста, гипонатриемический гипохлоремический метаболический алкалоз, гипопротеинемический симптомокомплекс, анемии и отеки у младенцев.
4. Прямое определение носительства дефектного гена.
1. Нарушения со стороны дыхательной системы
а. Антибактериальные препараты назначают длительно или курсами для профилактики или лечения бактериальных пульмопатологий.
(1) Препараты per os. Диклоксациллин, цефалоспорины, триметоприм с сульфаметок- сазолом, хлорамфеникол (обеспечивают в первую очередь подавление активности стафилококков).
(2) Препараты в виде аэрозолей назначают для снижения частоты развития хронических легочных инфекций.
(3) Антибиотики в/в в течение 10-21 дней применяют при установленном возбудителе. Обычно используют аминогликозиды (например, тобрамицин) или полусин- тетические пенициллины (например, пиперациллин), или цефалоспорины третьего поколения (например, цефтазидим).
b. Другие препараты. Часто назначают пероральные и ингаляционные формы бронходилататоров, а также муколитики (ацетилцистеин). Целесообразность назначения стероидов для уменьшения активности воспалительного процесса изучается. с. Физиотерапевтические процедуры (лечебное дыхание, постуральные дренажи с поко- лачиванием грудной клетки или без) применяют для выведения вязкого секрета. Существуют доказательства эффективности регулярных энергичных общих физических упражнений.
2. Нарушения желудочно-кишечного тракта
а. Препараты, содержащие ферменты поджелудочной железы (лиофилизирован- ные экстракты поджелудочной железы животных [например, панкреатин, креон]) назначают перед каждым приемом пищи. Дозировка препаратов определяется динамикой роста ребенка и изменениями стула.
b. Всем больным рекомендуется высококалорийная диета с высоким содержанием белка. При необходимости пациентам с анорексией назначают принудительное пероральное или парентеральное питание.
c. Рекомендовано назначение витаминов, особенно жирорастворимых - А, Е и К.
d. Слабительные средства. Определенный эффект дают препараты, размягчающие стул. е. Для снижения кислотности желудочного сока и повышения эффективности проводимой ферментотерапии иногда назначают антацидные препараты и антагонисты Н2-рецепторов гистамина.
3. Лечение осложнений
а. Каловая непроходимость часто требует хирургического вмешательства; иногда проходимость может быть восстановлена с помощью клизмы с рентгеноконтрастным веществом (дитризоат меглумина) или с ацетилцистеином под контролем флюороскопии.
b. Густую слизь - эквивалент каловой непроходимости - обычно ликвидируют с помощью щелочных клизм или клизм с ацетилцистеином или дитризоатом меглумина.
с. При значительных размерах пневмоторакса проводят дренирование плевраль- ной полости. При сохраняющемся продувании воздуха показана временная окклюзия соответствующего сегментарного (долевого) бронха. Склерозирование или выскаблива- ние обнаженной плевры применяют крайне редко.
d. Кровохарканье лечат при помощи витамина К и антибиотиков, если кровотечение имеет выраженный характер или представляет угрозу для жизни, тампонируют кровоточащий сосуд. При технической невозможности тампонады показана временная ок клюзия кровоточащего бронха, а при неэффективности - радикальная операция.
F. Прогноз. За последние 20 лет терапия больных муковисцидозом достигла определенных успехов, что позволило увеличить среднюю продолжительность жизни до 25 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%); к другим причинам смерти относят печеночную недостаточность и прочие осложнения. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50-60 лет.